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Wissen, was drin ist.

Newsletter

November 2016

•  Signale in der Pharmakovigilanz
•  EU-Import from NON-EU-Countries
•  Detektionssysteme in der Chromatographie
•  Erweiterung der GBA Laborgruppe Pharma

 

Liebe Leserinnen & Leser,

in der November-Ausgabe begrüßen wir Sie wieder mit spannenden und aktuellen Themen rund um analytische Fragestellungen im Geschäftsbereich Pharma.

Viel Spaß beim Lesen!
Ihre GBA Laborgruppe

Wenn Sie regelmäßig an aktuellen und interessanten Themen rund um Analysedienstleistungen auch in den Bereichen Lebensmittel und Umwelt interessiert sind, melden Sie sich zu unserem Newsletter an und klicken

 
 

Signale in der Pharmakovigilanz – was ist das eigentlich?

von Dr. Johannes Rzepka, GBA Laborgruppe

Zulassungsinhaber und Antragsteller müssen kontinuierlich neue Informationen über mögliche unerwünschte Nebenwirkungen Ihrer Arzneimittel sammeln. Eine wichtige Aufgabe dabei ist die regelmäßige Literaturrecherche und die Prüfun­gen von Spontanmeldungen, bei denen Ärzte und Apotheker verpflichtet sind, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu melden. Im Rahmen dieses stetig anwachsenden Informationsbestandes gilt es fortlaufend zu beurteilen, welche Information ein so genanntes „Signal“ darstellt.

Was ist ein Signal? Als Signal gilt ein neues oder verändertes Risiko im Zusam­menhang mit einer Arzneimittelanwendung, also eine vermutete neue Neben­wirkung oder neue Erkenntnisse zur Häufigkeit oder Intensität einer Neben­wirkung. Die Beschäftigung mit Signalen in der Pharmakovigilanz umfasst nach den gültigen Regularien die Schritte:

(i.) Signal Detection,
(ii.) Signal Validation,
(iii.) Signal Analysis and Prioritization, 
(iv.) Signal Assessment,
(v.) Recommendation for Action,
(vi.) Exchange of Information.

Die Signal Detection (i.) erfolgt durch einen Vergleich mit bereits vorliegenden Spontanberichten (Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelreaktionen), über statistische Berechnungen oder durch eine Kombination aus beiden Ansätzen. Die Signal-Erkennung fragt: Ist das jetzt tatsächlich etwas Neuartiges, also ein Signal, oder doch nur eine bereits bekannte Nebenwirkung, also kein Signal?

Im Rahmen der folgenden Signal Validation (ii.), einer Art Vorprüfung, wird gefragt: Eignet sich die verfügbare Information dazu, weiter bearbeitet zu werden? Ein Signal ohne Background scheidet an dieser Stelle als Information aus, das gilt z.B. häufiger für Nicht-Spontanbericht-Informationen. Sind aus­reichend Information vorhanden, ist das Signal valide und gleichzeitig eröffnet, „open“.

Ist der Informationsumfang groß genug für eine nähere Betrachtung, erfolgt im nächsten Schritt die Signal Analysis and Prioritization (iii.). Hier wird beurteilt, ob das mit dem Signal potentiell verbundene Risiko eine sofortige Bearbeitung er­fordert, oder ob das Risiko kleiner ist. Dementsprechend sind Zeitschienen zu setzen und in ein Tracking-System aufzunehmen, einschließlich einer Begrün­dung für diese Einstufung.

Nun ist es Zeit für das eigentliche Signal Assessment (iv.) zur vollumfänglichen Aufarbeitung. Beitragen können dazu Pharmakologie, Präklinik und Klinik, aber auch andere Quellen wie z.B. externe Sachverständige oder Behörden. Argumentative Stärken und Schwächen der jeweiligen Quellen sind zu gewich­ten. Es mag auch nötig werden, das Signal thematisch zu erweitern: auf eine Organ-Klasse als Ziel, auf eine Substanz-Klasse als Auslöser oder vom einzel­nen Anzeichen auf ein diagnostisches Gesamt-Bild. Das benötigt Zeit. Deshalb sind das mögliche Risiko und seine Minimierung stets im Auge zu behalten.

Nach abschließendem Assessment folgt die Recommendation for Action (v.) mit der Frage: Müssen wir handeln? Die Antwort hängt natürlich vom Ergebnis des Assessments ab. Wenn ja, dann umspannt das Spektrum der möglichen Maß­nahmen ein weites Feld: vom Update der Gebrauchsinformation über eine Post Authorization Safety Study bis zur unmittelbaren Suspendierung der Zulassung.

Nun ist zuletzt noch die Frage zu stellen, ob die gewonnene Erkenntnis dazu zwingt, auch die zuständige Behörde zu informieren (Exchange of Information (vi.)). Maßstab ist die Größe des Risikos. Signale, die sich sowohl auf den öffen­tlichen Gesundheitsschutz als auch auf das Benefit Risk Ratio eines Pro­duktes auswirken könnten, sind als ‚Emerging Safety Issues‘ den zuständigen Behörden mitzuteilen, einschließlich eines Vorschlags für zu treffende Maß­nahmen.

Sollten Sie Fragen zu diesem oder anderen Themen aus dem Bereich Arznei­mittel-Zulassung haben, einer der Kernkompetenzen der GBA Laborgruppe Pharma, dann kontaktieren Sie bitte Ihren Ansprechpartner bei der GBA Laborgruppe oder

GBA Laborgruppe
LPU Labor für Pharma- und Umweltanalytik GmbH
Dr. Johannes Rzepka
Tel.: +49 (0) 89 858967-0
E-Mail:

 
 

Rückblick auf die Messe CPhI 2016 in Barcelona: „EU-Import from Non-EU-Countries, Our Concept and Our Solutions to this Challenge“

ein Vortrag von Marco Zeller, GBA Laborgruppe

Bei den diesjährigen Pharma Insight Briefings auf der CPhI 2016 in Barcelona referierte Marco Zeller von der GBA Laborgruppe über die Besonderheiten des europäischen Pharmamarktes und der damit verbundenen regulatorischen Anforderungen. Die von ihm präsentierten Lösungsvorschläge, wie der Euro­päische Pharmamarkt von Nicht-EU-Mitgliedstaaten erschlossen werden kann, stießen auf sehr großes Interesse beim Auditorium.

Die Europäische Union mit den derzeit 28 Mitgliedstaaten ist ein attraktiver Ab­satzmarkt für die Pharma-Industrie. Etwa 25 % des weltweiten Umsatzes mit Arzneimitteln werden in Europa realisiert, wobei der Markt kontinuierlich wächst (ca. +4 % in 2015). Durch die sich verändernde Altersstruktur, steigende Kosten im Gesundheits­wesen sowie hohe Qualitätsstandards steht das Gesundheits­wesen zunehmend unter Kostendruck. Diese Situation wird verstärkt auch von pharmazeutischen Unternehmen aus dem Nicht-EU-Ausland (z.B. Indien, China, USA) beobachtet und zwischenzeitlich gezielt wirtschaftlich erschlossen. Oft erfolgt der Markteintritt dieser Nicht-EU-Unternehmen in einem ausgewähl­ten EU-Mitgliedstaat. Hier werden Deutschland, die Niederlande, Frankreich und derzeit auch noch Großbritannien bevorzugt. Die Expansion in weitere EU-Staaten erfolgt nach erteilter Zulassung und dem Aufbau der Marketing und Vertriebsorganisation sukzessive. Nicht-EU-Mitgliedstaaten stoßen bei den europäischen Zulassungsmodalitäten und den komplexen regulatorischen Anforderungen innerhalb der EU teilweise an die Grenzen ihrer Möglichkeiten. Gerade auch neue Anforderungen, wie z.B. die ICH Q3D „Guideline for Ele­mental Impurities“, welche seit Juni 2016 bei Neuzulassungen verpflichtend ist, erfordern hier zusätzliches Know-How.

Je nach vorgesehenem Markteintritt und Produkt unterstützt die GBA Labor­gruppe kompetent und flexibel, sowohl zentrale als auch dezentrale Zulas­sungsverfahren und erstellt dafür alle notwendigen Dokumente (z.B. eCTD). Nach vorheriger Gap-Analyse (Due Dilligence) werden vorhandene Lücken (z.B. Validierungen, Stabilitätsstudien, Referenzmaterialienetablierung, Risikobeur­teilungen Q3D) identifiziert, beurteilt und, falls erforderlich, geschlossen.

Es empfiehlt sich, während eines Zulassungsprozesses die Qualifizierung der gesamten Lieferkette durch die Qualified Person oder qualifizierte Mitarbeiter, wie Sie sie bei der GBA Laborgruppe finden, ausführen zu lassen. Dies umfasst bei Bedarf das Audit der Wirkstoff-und Arzneimittelherstellbetriebe z. B. in Indien, China, USA etc., der Transportwege, der Verpackungsbetriebe, der Lager und Verteilzentren, der Prüfung der Übereinstimmung mit der Zulas­sungsdokumentation sowie des genutzten Pharmakovigilanzsystems. Die Komplexität der Lieferkette bestimmt die nötigen vertraglichen Regelungen und die Klärung der pharmazeutischen Verantwortlichkeiten bevor Produkte (Human­arzneimittel oder klinische Prüfpräparate) aus Nicht-EU-Ländern gemäß § 72 Abs. 1 AMG importiert und zur Inverkehrbringung gemäß § 13 AMG Abs. 1 freigegeben werden können. Der EU-Import, die Zertifizierung und Freigabe zur Inverkehrbringung von Arzneimitteln und klinischen Prüfpräparaten kann z.B. an unserem Standort in Neu-Ulm ausgeführt werden.

Unter dem Prinzip des One-Stop-Shop bietet die GBA Laborgruppe an den Pharma-Standorten in Neu-Ulm (Phytos Labor für Analytik von Arzneimitteln GmbH & Co. KG), Gräfelfing und Martinsried (LPU Labor für Pharma- und Umweltanalytik GmbH) zusätzlich umfassende Beratungsleistungen, den analytischen Methodentransfer, die analytischen, sowie (mikro-)biologischen Untersuchungen, sowie die Nutzung eines GMP konformen Pharmalagers an.

Mit kompetenten Projektleitern, langjährigem Know-How in der Analytik und den Zulassungsverfahren sowie einem umfassenden analytischen Portfolio ist die GBA Laborgruppe mit dem Geschäftsbereich Pharma Ihr kompetenter Partner, der den gesamten Prozess von der Entwicklung, über die Zulassung ,zum EU-Import bis zur Freigabe zur Inverkehrbringung begleitet.

Sollten Sie noch Fragen zu diesem oder anderen Themen unserer pharmazeutischen Dienstleistungen haben, dann wenden Sie sich gerne an Ihren persönlichen Ansprechpartner bei der GBA Laborgruppe oder an:

GBA Laborgruppe
Phytos Labor für die Untersuchung von Arzneimitteln GmbH & Co. KG
Herr Marco Zeller
Tel.: +49 (0)731 97439-0

 
 

Detektionssysteme in der Chromatographie - Teil 1

von Dr. Petra Strunk und Dr. Matthias Plöscher, GBA Laborgruppe

Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) ist eine der wichtigsten analytischen Methoden in einem chemischen oder pharmazeutischen Labor. Auf der einen Seite gibt es hohe Anforderungen an die technische Leistungs­fähigkeit der Geräte, da auch geringste Konzentrationen des betreffenden Ana­lyten nachweisbar sein sollen. Die chemisch-physikalischen Eigenschaften des Analyten bilden den zweiten limitierenden Faktor. Entsprechend dieser Charak­teristika werden unterschiedliche Detektoren eingesetzt.

UV/Vis Detektor
Die am häufigsten eingesetzte Methode ist die UV/Vis Detektion, bei der die Absorption eines Analyten bei einer geeigneten Wellenlänge bestimmt wird. Vorteil dieses Detektionssystems ist, neben einer hohen Sensitivität, die Linea­rität über einen weiten Konzentrationsbereich. Dadurch kann sowohl Gehalt als auch die Reinheit von Wirkstoffen in pharmazeutischen Produkten bestimmt werden. Soll neben der quantitativen Bestimmung auch eine Identitätsprüfung einer Substanz über das Absorptionsspektrum erfolgen, so bietet sich ein DAD (Diodenarray Detektor) an.

FLD - Fluoreszenz Detektor
In Fällen von sehr gering konzentrierten Stoffen kann eine Detektion mittels Fluoreszenz-Detektor erfolgversprechend sein. In diesem Fall wird das zu ana­lysierende Molekül bei einer Wellenlänge angeregt, wodurch es zu einer Emis­sion bei einer anderen Wellenlänge kommt, welche detektiert wird. Hierbei ist die Nachweisgrenze deutlich niedriger als die UV/Vis-Detektion, setzt aber zusätzlich voraus, dass das Molekül ein Chromophor aufweist, welches zur Fluoreszenz angeregt werden kann. Die Anzahl der Substanzen mit diesen Eigenschaften ist überschaubar.

RID – (Refractive Index Detector) Brechungsindexdetektor
Substanzen, die keine Absorptions- oder Fluoreszenzeigenschaften besitzen, müssen aufgrund anderer Eigenschaften detektiert werden. Eine Möglichkeit ist die Eigenschaft fast aller Substanzen, den Brechungsindex von Lösungsmitteln zu verändern. RID - Brechungsindexdetektoren sind daher universelle Detek­toren. Ihre Empfindlichkeit ist davon abhängig, wie stark sich die Brechungs­indices von reinem Lösungsmittel im Vergleichskanal zum Kanal mit gelöster Substanz unterscheiden. Aufgrund dieser generell eher kleinen Differenz ist die Empfindlichkeit im Vergleich zu UV/Vis-Detektoren eher gering.

Leitfähigkeitsdetektor
Eine weitere nutzbare Eigenschaft für den Nachweis und die quantitative Be­stimmung von Substanzen ist die Leitfähigkeit ionischer Stoffe. Bei diesem Detektionsprinzip wird die proportionale Abhängigkeit der Leitfähigkeit der Lösung von der enthaltenen Konzentration an Ionen ausgenutzt. Die voran­gehende Trennung der ionischen Verbindungen erfolgt normalerweise über Ionenchromatographie. Da auch die Eluenten in der Regel Ionen enthalten, wird zur Erhöhung der Empfindlichkeit häufig ein Ionensuppressor zu verwendet, da durch diesen das Grundrauschen deutlich vermindert wird.

Gepulste amperometrische Detektion
Elektrochemisch aktive Substanzen lassen sich durch ihre Oxidierbarkeit bzw. Reduzierbarkeit und des dadurch erzeugten Stromflusses detektieren. Am häufigsten wird dabei die sogenannte gepulste amperometrische Detektion verwendet, bei der durch drei rasch aufeinanderfolgende Potentiale zunächst der Analyt gemessen und dann die Elektrodenoberfläche wieder gereinigt wird. Die Empfindlichkeit des elektroanalytischen Detektors liegt zwischen UV/Vis- und Fluoreszenzdetektion, er besitzt jedoch eine geringere Reproduzierbarkeit, da sich die Elektrodenoberflächen ständig verändern.

Weitere Detektionssysteme, wie beispielsweise massenspektrometrische De­tektion oder Lichtstreudetektion werden wir Ihnen in der nächsten Ausgabe unseres Newsletters vorstellen.

Sollten Sie Fragen zu diesem Thema oder zu weiteren Themen unseres umfangreichen Dienstleistungsportfolios haben, dann kontaktieren Sie bitte Ihren Ansprechpartner bei der GBA Laborgruppe oder

GBA Laborgruppe
LPU Labor für Pharma und Umweltanalytik GmbH
Herrn Dr. Franz Menzinger
Tel.: +49 (0) 89 899 229 - 0
E-Mail:

 
 

Erweiterung der GBA Laborgruppe Pharma durch ABF Pharmaceutical Services GmbH


Im Juli dieses Jahres ist es uns gelungen, die ABF Pharmaceutical Services GmbH mit Sitz in Wien, Österreich, als Erweiterung unseres Dienstleistungs­portfolios im Pharmabereich zu gewinnen. Die ABF ist ein international agieren­des Unternehmen mit mehr als 10 Jahren Erfahrung in der Herstellung sowie Logistik klinischer Prüfwaren und Zentrallabor Supply Services. Zum umfangrei­chen Dienstleistungsspektrum der ABF gehören auch Leistungen im Bereich GMP Consulting, GMP-Audits, Import/Export, QP Consulting, QP-Release, QA Consulting. Der Kundenstamm des Unternehmens besteht aus großen Pharma-Produzenten aber auch aus mittleren und kleineren Biotech-Firmen sowie CROs.

Für die GBA Laborgruppe bedeutet diese Erweiterung neben dem Erwerb eines weiteren Standortes in Österreich die Möglichkeit, weitere Synergien ausschöp­fen zu können, um unseren Auftraggebern ein noch umfangreicheres Portfolio nach dem One-Stop-Shop Prinzip anbieten zu können.

Schauen Sie selbst auch auf .

Wir freuen uns über unsere neuen Kollegen in Österreich und heißen die ABF Pharmaceutical Services GmbH innerhalb der GBA Laborgruppe herzlich will­kommen.


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